ALD

ALD-Adrenoleucodistrofia

La adrenoleucodistrofia es una de las enfermedades denominadas leucodistrofias, las leucodistrofias son enfermedades raras que afectan las células del cerebro. Específicamente, las enfermedades afectan la vaina de mielina¹. El daño en la vaina hace más lentos o bloquea los mensajes entre el cerebro y el resto del cuerpo. Eso conduce a problemas de:

·   Movimiento

·   Habla

·   Vista

·   Audición

·   Desarrollo mental y físico

La mayoría de las leucodistrofias son genéticas. Suelen aparecer durante la infancia o la niñez. Pueden ser difíciles de detectar anticipadamente porque en el inicio los niños parecen sanos. Sin embargo, los síntomas empeoran gradualmente con el tiempo.

No existen curas para ninguna de las leucodistrofias. Las medicinas, la terapia del lenguaje y la fisioterapia pueden ayudar con los síntomas. Los investigadores están probando el trasplante de médula ósea como tratamiento para algunas de las leucodistrofias.

¹La mielina es  una capa aislante que se forma alrededor de los nervios, incluyendo los que se encuentran en el cerebro y la médula espinal, y está compuesta de proteína y sustancias grasas. El propósito de la vaina de mielina es permitir la transmisión rápida y eficiente de impulsos a lo largo de las neuronas. Si la mielina se daña, los impulsos se interrumpen, lo cual puede causar enfermedades como la esclerosis múltiple.

La mielina es de color blanco, por lo que decimos que los axones mielinizados de las neuronas forman la llamada materia blanca. Por otro lado, los cuerpos neuronales, que no están mielinizados, constituyen la materia gris. Así, la corteza cerebral es gris, al igual que el interior de la médula espinal (en este caso los somas o cuerpos neuronales se disponen en el centro y la mayoría de axones discurren por la periferia).

La adrenoleucodistrofia (ALD)

Es una designación que describe algunos trastornos hereditarios estrechamente relacionados entre sí, que interfieren con el metabolismo de ciertas grasas o ácidos grasos de cadena muy larga², en los tejidos neurales del cuerpo.

La adrenoleucodistrofia, siendo de origen genético, se transmite de padres a hijos como un rasgo hereditario ligado al cromosoma X³, y que, por lo tanto, afecta sobre todo a los varones, aunque algunas hembras portadoras pueden tener formas más ligeras de la enfermedad.

Como entidad nosológica, esta dolencia afecta aproximadamente a 1 de cada 20.000 personas de todas las razas.

La afección resulta en la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en el sistema nervioso, en las glándulas suprarrenales y en los testículos, lo cual interrumpe toda actividad normal en los órganos afectados.

Existen tres categorías conocidas de la ALD:

·         La forma cerebral infantil, que aparece hacia mediados de la niñez (entre los 4-8 años). En la que nos vamos a centrar.

·         La adrenomielopatía, que se presenta en adultos del sexo masculino hacia los 20 años o más tarde de la vida.

·         La de alteración del funcionamiento de las glándulas suprarrenales (llamada enfermedad de Addison): En estos casos la glándula suprarrenal no produce suficientes hormonas esteroides. Esta última, hoy sabemos, que afligió como su víctima al mártir del magnicidio, presidente John F. Kennedy.

²Los ácidos grasos están formados por hidrógeno (H), oxígeno (O) y carbono (C). El carbono puede formar cuatro enlaces, lo que lo hace un elemento muy versátil. La parte grasa de los ácidos grasos es una cadena de átomos de carbono unidos entre si y cada C está también unido a varios H.

³El cromosoma X es uno de los cromosomas sexuales del ser humano y otros mamíferos. En seres humanos está situado en el llamado par 23. Cuando en el par 23 se da XX el sexo del individuo es cromosómicamente llamado hembra. En caso de que sea XY el sexo del individuo será cromosómicamente macho.

SÍNTOMAS

Tipo cerebral infantil

·         Problemas suprarrenales

·         Cambios en el tono muscular, principalmente espasmos musculares y espasticidad

·         Estrabismo (ojos cruzados)

·         Disminución en la comprensión de la comunicación verbal (afasia)

·         Deterioro de la caligrafía

·         Dificultades en la escuela

·         Dificultades para entender el material articulado

·         Hipoacusia (problemas de audición pobre)

·         Hiperactividad

·         Deterioro progresivo del sistema nervioso

·         Coma

·         Disminución del control motor fino

·         Parálisis

·         Convulsiones

·         Dificultad para deglutir⁴

·         Deterioro visual o ceguera

·         Muerte

⁴ Tragar.

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS

Para el tratamiento de la ALD y de la AMN se han investigado diferentes líneas terapéuticas, aunque los estudios llevados a cabo muestran resultados dispares, la mayoría poco alentadores. Las principales líneas estudiadas son:

1. Terapia conjunta de aceite de Lorenzo con restricción dietética de VLCFAs.

2. Trasplante de médula ósea. Esta línea terapéutica parece ser beneficiosa en determinadas circunstancias. Así ha tenido éxito en un niño con síntomas tempranos de desmielinización cerebral. Además en un estudio más amplio de Moser sobre 14 pacientes tratados mediante trasplante de médula ósea, los resultados muestran, aunque de forma aún prematura, cómo esta terapia frena la progresión de la enfermedad en pacientes con moderados síntomas neurológicos.

3. Terapia inmunosupresora. Su finalidad es reducir la respuesta inflamatoria en la materia blanca, ya que ésta parece ser la causa de la rápida progresión de la incapacidad neurológica y que puede estar mediada por citoquinas, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF), principalmente en la ALD.

4. Terapia inmunoestimuladora. Se han ensayado altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas junto con la terapia dietética, siendo los resultados decepcionantes. Así un estudio de Cappa, desarrollado durante veinte meses sobre seis pacientes a los que se les aplicó una terapia inmunomoduladora con altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas en conjunción con la terapia dietética y aceite de Lorenzo, muestra la incapacidad de las inmunoglobulinas para detener la enfermedad, obteniéndose los mismos resultados tanto en estos pacientes tratados como en los que no recibieron la terapia inmunomoduladora. En otros estudios, Wong también muestra la falta de eficacia de esta terapia y evidenció tener un potente efecto depresor sobre la síntesis endógena de VLCFAs. La instauración de una dieta que restringe el aporte de VLCFAs exógenos, junto con aceite de Lorenzo, ha sido la base de varios estudios diseñados para determinar la eficacia terapéutica de este tratamiento. Entre ellos destaca el de Rizzo, el cual mostró una disminución efectiva de los niveles plasmáticos de ácido hexacosanoico en ocho pacientes con ALD tras una terapia con aceite de Lorenzo. En seis pacientes con una sintomatología moderada o avanzada, el deterioro neurológico siguió progresando, mientras que en dos pacientes levemente afectados no mostraron progreso de la enfermedad tras diez y diecinueve meses, respectivamente, después de iniciada la terapia. Todos estos pacientes fueron tratados con una dieta baja en grasas.

En otro estudio desarrollado por Uziel, con 20 pacientes afectados por ALD, se observó normalización en los niveles de ácido hexacosanoico, pero no una mejora clínica tras seguir la dieta con aceite de Lorenzo. Los pacientes pre sintomáticos permanecieron sin síntomas tras un año de iniciar el tratamiento, mientras que los pacientes con síntomas moderados y severos empeoraron o no mostraron mejoría. Todos estos pacientes fueron sometidos a una dieta con restricción de ácido hexacosanoico y un suplemento de aceite de Lorenzo. Estos estudios demuestran que la terapia conjunta del aceite de Lorenzo y una restricción dietética no tiene un efecto sustancial en el curso de la forma cerebral infantil de la ALD una vez se han desarrollado los síntomas neurológicos. Es posible que debido a lo fulminante de este fenotipo de la ALD no exista tiempo suficiente para que tenga efecto una terapia modificadora de lípidos. Por contra, en los pacientes con AMN, en los cuales existe más tiempo para que actúe la terapia modificadora de lípidos, cabría esperar algún efecto positivo. En un estudio de Aubourg, de dos años de duración, que incluyó 14 hombres con AMN, cinco mujeres heterocigóticas sintomáticas y cinco jóvenes con AMN preclínico, no se encontró beneficio clínico relevante en la terapia con aceite de Lorenzo asociada a una dieta. El progreso clínico de la enfermedad se monitorizó entre dieciocho y cuarenta y ocho meses. Aunque los niveles de ácido hexacosanoico bajaron a valores normales hacia las diez semanas de iniciar el tratamiento, no hubo mejora clínica en ningún paciente. En otro estudio de Kaplan, mediante la utilización de potenciales evocados, se muestra cómo a pesar de la reducción de los niveles plasmáticos de VLCFAs a sus valores normales no se detiene la desmielinización nerviosa y, por tanto, continúa la progresión clínica de la enfermedad.

En el caso clínico que se presenta los efectos que se obtienen son similares, puesto que se ha conseguido una normalización de los niveles de VLCFAs en plasma, mientras que la sintomatología, aunque en un primer momento pareció mejorar, ha seguido progresando. Así, a la luz de estos estudios, el aceite de Lorenzo no parece ser una terapia efectiva en los pacientes afectados por AMN con sintomatología moderada o grave; únicamente algunos autores apuntan una posible eficacia en los pacientes con sintomatología leve, aspecto aún pendiente de confirmación por estudios más amplios. En un intento de explicar estos resultados algunas hipótesis apuntan que los efectos adversos derivados de la acumulación de ácido erúcico podrían mitigar cualquier beneficio de la reducción de VLFCAs. También pudiera ser que de forma similar a la fenilcetonuria no exista respuesta a la corrección de la anormalidad bioquímica, una vez se haya instaurado el daño neurológico. En tal caso, sólo un tratamiento previo a la aparición de los síntomas neurológicos sería efectivo.

Sin embargo, otra hipótesis apunta que parece ser que los niveles de VLCFAs disminuyen en el plasma y otros tejidos, pero no en la médula espinal o en el tejido cerebral. Así estudios iniciales en animales mostraron que al ácido erúcico le costaba más penetrar en el cerebro que en otros tejidos. Posteriormente, Rasmussen realizó un estudio en el cual se comparaban los niveles de VLCFAs y de ácido erúcico en diferentes tejidos del organismo, mediante estudios post mortem de grupos de pacientes, unos tratados con aceite de Lorenzo y otros no. Se observó que la terapia con aceite de Lorenzo disminuía los VLCFAs en plasma, tejido adiposo e hígado, aunque no ocurría lo mismo en el cerebro. A su vez se encuentran elevados niveles de ácido erúcico en los diferentes tejidos excepto en el cerebro. Otro estudio similar de Poulus presenta idénticos resultados. Todo ello parece indicar que el ácido erúcico es incapaz de penetrar en el cerebro, siendo ésta la posible causa del aparente fracaso del tratamiento con aceite de Lorenzo. Ante la ineficacia mostrada por el aceite de Lorenzo en la remisión de los síntomas de la enfermedad, en la actualidad los estudios se centran en su capacidad para prevenir el desarrollo de manifestaciones neurológicas en pacientes que aún no las hayan desarrollado, aspecto muy discutido y todavía no resuelto. En definitiva se busca conocer si se puede obtener un efecto igual de beneficioso que el logrado en niños con el defecto bioquímico de la fenilcetonuria cuando siguen una dieta restrictiva en fenilalanina. El problema radica en la complicada evaluación de la acción preventiva en la ALD debido al hecho de que aproximadamente la mitad de los pacientes escapa de la forma cerebral infantil incluso sin terapia, aunque posteriormente desarrollen otros fenotipos como la AMN. En un estudio llevado a cabo por Moser se trataron 61 pacientes asintomáticos con aceite de Lorenzo, con una duración de tratamiento entre unos pocos meses y cuatro años. De estos pacientes, uno desarrolló la forma cerebral infantil, siete presentaron un incremento de la anormalidad cerebral a través de imágenes de resonancia magnética y los restantes no sufrieron progreso de la enfermedad. Por otro lado, los resultados preliminares de otro estudio más reciente, desarrollado también por Moser, muestran que al menos doce meses después del inicio del tratamiento un 60 por 100 de los pacientes no desarrollaron cambios en su estado clínico o neurorradiológico y sólo en un 17 por 100 de los pacientes restantes se produjo un incremento significativo de la enfermedad. Los resultados de los citados trabajos apuntan un posible efecto preventivo del aceite de Lorenzo.

Sin embargo, dado que existen casos en los que a pesar de administrarlo se desarrolla la enfermedad, no puede afirmarse de forma absoluta dicha capacidad preventiva. Por tanto, este aspecto tendrá que ser confirmado mediante futuros estudios diseñados a tal efecto. Respecto a los efectos adversos hay que destacar que la terapia con aceite de Lorenzo es generalmente bien tolerada. Se han detectado principalmente dos efectos adversos, trombocitopenia y linfocitopenia, siendo el primero de ellos el más documentado. En un estudio de Zinkham el recuento medio de plaquetas, antes y después de doce meses de iniciado el tratamiento con aceite de Lorenzo, disminuyó en un 40 por 100. En este estudio se observó que los niveles de ácido erúcico en las plaquetas estaban marcadamente elevados, mientras que los niveles de ácido linoleico

(C18:3) y ácido araquidónico (C20:4) estaban reducidos. En varios de los pacientes que desarrollaron la trombocitopenia se encontró una correlación inversa entre el número de plaquetas y los niveles de ácido erúcico. La trombocitopenia revertió a los dos-tres meses de suspender el tratamiento con el aceite de Lorenzo. Así mismo, estudios realizados por los mismos autores, mediante grupos de pacientes a los que se les administraba dietas con aceite de semilla de colza, unos con alta y otros con baja concentración de ácido erúcico, les llevaron a la conclusión de que el aceite causal de la trombocitopenia es dicho ácido. En un estudio de Zierz se llevó a cabo un seguimiento de cinco pacientes en tratamiento con aceite de Lorenzo. Todos ellos presentaron trombocitopenia, aunque ninguno de ellos sufrió hemorragias. La trombocitopenia desapareció al poco tiempo de suspender el tratamiento. La administración posterior de ácido erúcico en incrementos diarios de dosis mostró un descenso del recuento de plaquetas claramente dependiente de la dosis de ácido erúcico. Además, una biopsia de la médula ósea no evidenció una disminución de la megacariocitopoyesis. Tanto en este estudio como en otro de Strockler se hace referencia al significativo aumento del volumen de las plaquetas de los pacientes afectados por la trombocitopenia. Otros estudios llevados a cabo por Aubourg y por Unkring confirman la trombocitopenia producida por el aceite de Lorenzo, por lo que se recomienda que los pacientes afectados por ALD y en tratamiento con aceite de Lorenzo sean sometidos a frecuentes controles del número de sus plaquetas, ya que esta trombocitopenia puede limitar la dosis diaria máxima de ácido erúcico. En el caso clínico que se presenta se observó un significativo descenso en el número de plaquetas, aunque se trataba de una trombocitopenia sin relevancia clínica. Respecto al segundo efecto adverso, el estudio de Unkring muestra que tratamientos de larga duración (veinticuatro a cuarenta y tres meses) con aceite de Lorenzo pueden inducir una linfocitopenia severa con inmunosupresión e infecciones recurrentes. En dicho estudio los niveles de linfocitos volvieron a la normalidad entre las seis y nueve semanas después de suspender el tratamiento con aceite de Lorenzo. Es de destacar el hecho de que en todos los casos la linfocitopenia sólo ocurriera pasados veinticuatro meses desde el inicio del tratamiento. Los modelos observados de la linfocitopenia difieren del curso de la trombocitopenia, lo que sugiere un mecanismo de génesis diferente. Se recomienda que los pacientes afectados por ALD y en tratamiento con aceite de Lorenzo sean también sometidos a frecuentes controles del número de sus linfocitos a fin de prevenir posibles complicaciones infecciosas. En el caso clínico presentado tan sólo se dispone de niveles de linfocitos previos a la administración del aceite de Lorenzo y a los pocos meses de haber iniciado el tratamiento, estando todos ellos dentro de valores normales.